El anticuerpo monoclonal denosumab ha demostrado ser más eficaz que el ácido zoledrónico a la hora de retrasar la aparición de fracturas y otras complicaciones en pacientes con cáncer que han desarrollado metástasis óseas, según los resultados de varios estudios presentados en la 47 reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), celebrada en Chicago.

 

El más destacado de estos estudios, presentado en sesión plenaria por el Dr. Karim Fizazi, del Institut Gustave-Roussy de Villejuif (Francia), es un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado, en que se comparó la eficacia y seguridad de denosumab frente a ácido zoledrónico en un total de 1.901 pacientes con cáncer de próstata hormono-refractario y con metástasis óseas.

 

Los participantes fueron distribuidos en dos grupos para recibir cada 4 semanas inyecciones subcutáneas de denosumab 120 mg junto con placebo por vía intravenosa, o ácido zoledrónico intravenoso 4 mg junto con placebo por vía subcutánea.

 

Los resultados de esta investigación ponen de manifiesto la superioridad del anticuerpo monoclonal sobre el bifosfonato a la hora de retrasar y prevenir la aparición de eventos óseos en estos pacientes. Como eventos óseos se entienden principalmente las fracturas, aunque el término incluye también la radiación ósea, la cirugía ósea y la compresión de la médula espinal. En concreto, el tiempo medio hasta la aparición del primer evento óseo fue de 20,7 meses en el grupo de denosumab y de 17,1 en el de ácido zoledrónico.

 

Aunque no pueda parecer una gran diferencia, ese período de 3,6 meses es importante, a juicio del Dr. Pere Gascón, jefe del Servicio de Oncología Clínica y coordinador científico del Instituto Clínico de Enfermedades Hemato-Oncológicas (ICMHO) del Hospital Clínic de Barcelona. Este especialista recuerda que el ácido zoledrónico, respecto a un grupo control, mostró ser capaz de retrasar el tiempo medio hasta la primera fractura en más de 5 meses en este tipo de pacientes con cáncer prostático, lo que significa que denosumab lo retrasa en más de 8 meses.

 

Desarrollado por Amgen y recientemente aprobado en la Unión Europea y en Estados Unidos para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con el nombre comercial de Prolia, denosumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el ligando RANK, bloqueando de ese modo la formación de los osteoclastos, las células que desmineralizan el hueso.

 

El Dr. Gascón explica que algunos tipos de tumores tienden a formar metástasis óseas. Es el caso de los de mama o de próstata. Por ejemplo, las metástasis de este último son óseas en el 95% de los casos. Según los datos presentados por el Dr. Fizazi, las metástasis óseas afectan a más del 75% de los pacientes con cáncer de próstata avanzado.

 

“Las células cancerosas liberan distintas sustancias, como citocinas y factores de crecimiento que se asocian a una mayor producción de ligando RANK –comenta el Dr. Gascón-, lo cual estimula la formación de osteoclastos y, en consecuencia, más reabosorción ósea, más osteoporosis y más fracturas. Este ciclo vicioso puede romperse mediante un tratamiento como denosumab, que frena la destrucción de hueso”.

 

Además de comprobarse la superioridad de denosumab respecto a ácido zoledrónico en pacientes afectados por cáncer de próstata hormono-refractario, en la reunión de Chicago se presentaron otros ensayos que muestran similares resultados en otros tipos de tumores.

 

El Dr. Fizazi se refirió a otros dos ensayos pivotales de fase III en los que también se comparó la eficacia y seguridad de este anticuerpo monoclonal frente al ácido zoledrónico. Uno de ellos es el “estudio 136”, que incluyó a pacientes con cáncer de mama avanzado. En el segundo, conocido como “estudio 244”, participaron pacientes con tumores sólidos –excluidos los de mama y próstata- o mieloma múltiple. Las idénticas características de diseño de ambas investigaciones permitieron realizar un análisis integrado y observar que el anticuerpo monoclonal es capaz de retrasar las complicaciones de las metástasis óseas, obteniendo mejores resultados que el ácido zoledrónico.

 

Los datos presentados indican que retrasó el tiempo medio hasta el primer evento óseo, y también redujo la tasa media de morbilidad esquelética respecto al fármaco con que se comparó.

 

Otros análisis derivados de estas investigaciones hacen referencia a la aparición de dolor. Se trata de uno de los primeros signos de que la enfermedad metastásica se ha extendido al hueso y afecta al 70% de los pacientes con metástasis, quienes a menudo califican su dolor como grave o intolerable. Tanto en el “estudio 136” como en el “estudio 244”, el tiempo que los pacientes permanecieron libres de dolor o con dolor leve fue superior en el grupo tratado con denosumab que en el grupo de ácido zoledrónico. Asimismo, una menor proporción de los que recibieron el anticuerpo monoclonal experimentó un empeoramiento del dolor.

 

Por otro lado, todos estos ensayos de fase III confirman el buen perfil de seguridad de denosumab. Uno de los aspectos más destacados es que su empleo no requiere monitorizar la función renal, al contrario de lo que sucede al utilizar ácido zoledrónico.

 

Los estudios mencionados han permitido comprobar que tanto la incidencia de efectos adversos en general como la de efectos adversos graves es similar con ambos fármacos. En cuanto a los relacionados con la toxicidad renal, fueron más frecuentes en el grupo de ácido zoledrónico (8,5% frente a 4,9%).

 

Uno de los efectos adversos más temidos, la osteonecrosis de mandíbula, se dio de forma infrecuente y similar en ambos grupos (2% en el de denosumab y 1,4% en el de ázido zoledrónico). “Es un grave efecto secundario que pueden producir los fármacos que inhiben los osteoclastos, como el ibandronato, el ácido zoledrónico o el denosumab –explica el Dr. Pere Gascón-. Lo que debe hacerse es controlar a las personas con problemas bucales, que presentan abcesos, caries o han sido sometidos a intervenciones. No obstante, se ha observado que la recuperación de la osteonecrosis es más rápida entre aquellos pacientes que recibieron denosumab, posiblemente porque el ácido zoledrónico se une al hueso de manera casi irreversible, mientras que el denosumab desaparece a las 3 semanas”.

 

Por otro lado, la hipocalcemia es más frecuente entre los tratados con denosumab, lo cual exige monitorizar los niveles plasmáticos de calcio y valorar la administración del mineral para controlar este efecto secundario.

 

En cualquier caso, lo que vienen a confirmar todos estos ensayos es que el nuevo anticuerpo monoclonal tiene una eficacia superior al ácido zoledrónico en cuanto a la prevención de complicaciones óseas y, además, es un fármaco bien tolerado. Para el Dr. Fizazi, “estos resultados, unidos a la ventaja que supone la administración subcutánea y no intravenosa, como requiere el ácido zoledrónico, y a que no es necesaria la monitorización renal, muestran que denosumab tiene el potencial de ser un avance significativo respecto a los tratamientos actuales”.