PUBLICADO EN 'NATURE'

Hígados humanos de bioingeniería logran imitar el desarrollo natural

JANO.es · 16 junio 2017

Científicos utilizan la secuenciación ARN de células individuales para controlar cómo cambian éstas en un microambiente 3D, donde las células vasculares, las del tejido conectivo y las hepáticas participan en una comunicación compleja.

Un equipo internacional de investigadores de bioingeniería de tejidos del hígado humano ha descubierto redes previamente desconocidas de comunicación cruzada genética-molecular que controlan los procesos de desarrollo del órgano, avanzando en gran medida en los esfuerzos por generar tejido hepático humano sano y utilizable a partir de células madre pluripotentes humanas. Los científicos informan en la edición digital de este miércoles de 'Nature' que sus tejidos de hígado humano de bioingeniería todavía necesitan más ajustes moleculares antes de que puedan probarse en ensayos clínicos.

La investigación fue dirigida por Takanori Takebe, médico/investigador en la División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, en Estados Unidos, y Barbara Treutlein, del Max Planck Institute de Antropología Evolutiva en Leipzig, Alemania.

El único tratamiento actual para la enfermedad hepática terminal es un trasplante de hígado y el número de hígados disponibles de donantes fallecidos es limitado. Por ello, un objetivo importante en la medicina regenerativa es lograr tejidos humanos que se auto organizan, en los cuales las células experimentan una serie de eventos moleculares coordinados de manera precisa en el tiempo y el espacio para formar yemas tridimensionales del hígado funcionales, escriben los autores.

Descubrir los detalles exactos y el contexto de desarrollo de la comunicación cruzada molecular-celular en el endodermo de un embrión --donde se forma el hígado-- es fundamental para el potencial terapéutico de esta tecnología. "La capacidad de los hígados transplantados de bioingeniería y los tejidos del hígado sería un gran beneficio para las personas que sufren de enfermedades hepáticas que necesitan tratamientos innovadores para salvar sus vidas", afirma Takebe, del Hosptital Infantil de Cincinnati.

"Nuestros datos nos dan una nueva y detallada comprensión de la comunicación intercelular entre las células del hígado en desarrollo y muestra que podemos producir brotes de hígado humano que se acercan notablemente a la recapitulación de las células fetales del desarrollo humano natural", añade.

Secuenciación de una sola célula

En el presente estudio, los autores utilizaron la secuenciación de ARN de células individuales (RNA-Seq, en inglés) para controlar cómo cambian las células individuales cuando se combinan en un microambiente tridimensional (3D). Aquí es donde las células vasculares, las células del tejido conectivo y las células hepáticas participan en una comunicación compleja.

La principal ventaja del uso de la tecnología RNA-Seq de una sola célula es que proporciona un modelo de actividad génica en cada tipo de célula. Los investigadores se concentraron en desarrollar un modelo completo de factores de transcripción activos (genes que dicen a otros genes qué hacer) y las moléculas de señalización y receptores en cada una de las diferentes células antes y después de que se unen para formar el tejido del hígado.

Los autores informan que observaron un cambio dramático en las conversaciones genético-moleculares y cómo se comportan las células cuando todas se desarrollan juntas en un microambiente 3D. El análisis de RNA-Seq de una sola célula también ayudó a comparar los tejidos de hígado en 3D generados a partir de células madre frente a células hepáticas fetales y adultas de origen natural. Los investigadores observaron que los brotes de hígado cultivados en laboratorio tienen perfiles de firma molecular y genética que se parecen mucho a los de las células de hígado humano que se desarrollan naturalmente.

En particular resaltan la diafonía molecular entre una proteína de señalización que las células producen para estimular la formación de vasos sanguíneos (VEGF) y una proteína y receptor que se comunica con VEGF para ayudar a desencadenar la formación de un suministro de sangre al hígado en desarrollo. El estudio muestra que la comunicación entre VEGF y KDR es fundamental para instruir el desarrollo y la maduración de los tejidos hepáticos.

Los investigadores indican que observaron esta diafonía durante el desarrollo de células de hígado de ratón, células de hígado humano natural y en sus hígados bioingeniería. "Nuestros datos revelan, en exquisita resolución, que la conversación entre células de diferentes tipos cambia las células de una manera que probablemente imita lo que está sucediendo durante el desarrollo humano --apunta Treutlein, de Max Planck--. Todavía queda mucho por aprender acerca de cómo generar mejor un tejido del hígado humano funcional en un plato, sin embargo, este es un gran paso en esa dirección".