NEUROLOGÍA

Un nuevo estudio sugiere que la epilepsia se puede prevenir

JANO.es · 14 diciembre 2007

Los investigadores comprobaron en ratas genéticamente predispuestas a desarrollar la enfermedad que un tratamiento temprano evita su aparición

La historia de Leo Sternbach y del clordiazepóxido contiene todos los elementos del drama que ha caracterizado a muchos descubrimientos médicos.

A mediados de la década de los cincuenta, cuando tiene lugar la denominada “revolución de la psicofarmacología”, las corrientes psicoanalíticas, doctrinalmente imperantes en la psiquiatría de la época, consideraban la ansiedad como una manifestación clínica de las neurosis. Según estos planteamientos, incluso se estimaba el carácter positivo de estos cuadros, como forma de externalizar toda una serie de conflictos internos inconscientes y traumáticos, que debían ser elaborados por los pacientes. En este marco, el abordaje farmacológico de los síntomas de ansiedad era contemplado por la comunidad psiquiátrica, sobre todo la norteamericana, no sólo como una utopía, sino como un auténtico error, pues se impediría al paciente conocer las raíces de su conflicto interno. Además, los agentes psicofarmacológicos disponibles en ese momento, barbitúricos fundamentalmente, eran compuestos sedantes, sin efectos específicos sobre los síntomas de estos trastornos psiquiátricos.

La introducción clínica de la clorpromazina en 1952 y la constatación de su eficacia como “tranquilizante mayor” en el manejo de pacientes psicóticos agitados espoleó la investigación farmacológica para la obtención de nuevos compuestos que pudiesen constituir una alternativa válida a las técnicas psicoanalíticas.

El primer gran avance en el tratamiento de la ansiedad fue la comercialización del meprobamato en 1954, ya que, al contrario que los barbitúricos, este fármaco estaba dotado de una menor capacidad adictiva y ejercía su efecto ansiolítico sin apenas modificar el rendimiento físico y la capacidad intelectual de los pacientes. No obstante, su potencia ansiolítica y sedante era limitada, por lo que los investigadores continuaron buscando una sustancia que, en este sentido, ocupase un puesto intermedio entre el propio meprobamato y las también recientemente introducidas fenotiazinas. Así nacieron las benzodiazepinas.

La aportación de Sternbach: el azar como contrapunto entre el fracaso y el éxito

Como con el resto de psicofármacos descubiertos con anterioridad, el desarrollo de las benzodiazepinas, la familia de ansiolíticos de mayor relevancia farmacológica y clínica, también se benefició sustancialmente del azar científico (“serendipity”). El descubrimiento de las benzodiazepinas está estrechamente unido a la figura de Leo Henryk Sternbach, investigador europeo de origen judío, nacido en Austria y formado en Polonia, y que falleció en 2005. Sternbach tuvo que emigrar a Estados Unidos durante la segunda guerra mundial ante el acoso antisemita nazi, y obtuvo un empleo como químico de los Laboratorios Hoffmann-La Roche Inc. en Nutley (New Jersey). En 1954, decidió continuar sus estudios sobre ciertos compuestos tricíclicos (heptoxidiazinas) que él mismo había sintetizado 20 años atrás en la Universidad de Cracovia como parte de sus estudios posdoctorales sobre colorantes. La reciente comercialización en Francia, en 1952, de la clorpromazina y su estructura química de naturaleza tricíclica hizo pensar a Sternbach que ciertas modificaciones de las cadenas laterales de sus viejos compuestos podrían dotarlos de propiedades semejantes al nuevo agente neuroléptico.

El investigador de Hoffmann-LaRoche desarrolló 40 nuevos compuestos mediante la reacción de su producto clave, un haluro de alquilo, con una serie de aminas secundarias, seleccionadas para conferir cierta analogía estructural con las sustancias tricíclicas recientemente comercializadas. Sin embargo, cuando Lowell O. Randall, director de Investigación Farmacológica de Roche, estudió las propiedades sedativas, anticonvulsionantes y relajantes musculares de estos compuestos los resultados fueron nulos (primer fracaso). Nuevos estudios químicos evidenciaron que el sistema tricíclico del intermedio de síntesis clave no era, como se había creído, una benzoheptoxidiazina, sino una 3-óxido-quinazolina, y éste parecía ser el motivo de la ausencia de actividad biológica de los derivados sintetizados a partir del intermedio de síntesis (primer error). No obstante, el último de los análogos (Ro 5-0690) sintetizado por Sternbach no había sido aún estudiado, y un año y medio después (mayo de 1957), su compañero Earl Reeder (primera intervención del azar) le “llamó la atención acerca de algunos cientos de miligramos de dos productos: una base cristalizada y su sal clorhidrato... Hasta ese momento no se habían llevado a cabo pruebas farmacológicas con estos productos, debido a que nos mantenían ocupados otros problemas... En lugar de descartarlos, remitimos la sal hidrosoluble para someterla a una prueba farmacológica. En realidad, pensábamos que los previsibles resultados farmacológicos negativos nos permitirían cerrar nuestra investigación sobre esta serie de compuestos... No podíamos saber que sería el comienzo de un programa que nos mantuvo ocupados durante años”. Randall confirmó que este compuesto era superior al meprobamato en un elevado número de pruebas sobre actividad ansiolítica y relajante muscular central, además de poseer ciertas propiedades tranquilizantes, similares a la clorpromazina, y de carecer de efectos adversos significativos (primer éxito). El 26 de julio de 1957, Randall escribió unas palabras que son hoy parte de la historia de la psicofarmacología: “La sustancia posee efectos hipnóticos y sedantes en los ratones, similares a los del meprobamato. En los gatos es dos veces más potente en lo relativo a la relajación muscular y diez veces más potente en el bloqueo del reflejo muscular flexor”.

Sternbach inició rápidamente los análisis químicos oportunos para explicar por qué, de los 40 sintetizados, sólo este compuesto poseía las características comentadas. La justificación apareció al comprobar que, por error, en el último estadio de la síntesis había utilizado metilamina, una amina primaria, por lo que la reacción había seguido una vía diferente (reacción de transposición con exaltación del ciclo) de la observada tras la utilización de aminas secundarias (segunda intervención del azar). Este nuevo tranquilizante, denominado durante un breve período metilaminodiazepóxido, fue patentado por Sternbach el 15 de mayo de 1958, tras cambiarle su nombre por el de clordiazepóxido, siendo el primer fármaco de una nueva familia, conocida como benzodiazepinas. Su nombre comercial, Librium®, forma ya parte destacada de la historia de la farmacología.

Del laboratorio a la clínica: idem per idem

En un estudio preclínico, el clordiazepóxido se evaluó en leopardos, leones y tigres del zoológico de San Diego: el efecto calmante se describió como el “amansamiento” de estos animales salvajes. A principios de 1958 comenzaron las fases clínicas de estudio del Ro 5-0690, dirigidas por L.R. Hines (director de Investigación Biológica de Roche). Los primeros ensayos clínicos se realizaron en pacientes esquizofrénicos, observándose que el fármaco no ejercía una verdadera actividad antipsicótica, aunque reducía significativamente la ansiedad en estos pacientes, hecho que, inicialmente, pudo considerarse un efecto secundario del fármaco. Del mismo modo, se administraron dosis muy elevadas a un número reducido de pacientes ancianos, obteniéndose también resultados absolutamente negativos, ya que, además de un intenso efecto sedante, a las dosis administradas se observó cómo los pacientes experimentaban una ataxia severa y una alocución confusa (segundo error), por lo que los autores informaron de la ausencia de interés clínico de la molécula. Cohen escribió que estos hechos son un ejemplo claro de lo que sucede en investigación clínica cuando se ensaya un fármaco a “una dosis errónea en una población equivocada”.

Sin embargo, Hines no cedió en su empeño de estudiar el Ro 5-0690 y diseñó un nuevo plan de ensayos, en una población integrada por los pacientes más habituales en la clínica psiquiátrica ambulatoria, así como en pacientes psiquiátricos hospitalizados. De esta forma, se efectuaron 3 ensayos clínicos comparativos, dirigidos respectivamente por Irvin M. Cohen, del Baylor College of Medicine de Houston; Titus H. Harris, del University of Texas Medical Branch de Galveston, y James R. Sussex, de la University of Alabama School of Medicine de Birmingham. Los resultados obtenidos por los 3 grupos fueron muy parecidos, y se demostró que el clordiazepóxido era un fármaco ansiolítico eficaz, con muy pocos efectos adversos y sin apenas afectar al estado de conciencia y a la actividad intelectual (segundo éxito). Harris remitió los resultados de estos estudios, en forma de nota clínica, al Journal of the American Medical Association. Este artículo, que apareció el 12 de marzo de 1960, fue la primera publicación sobre la eficacia terapéutica de la nueva familia de las benzodiazepinas. Además, toda la experiencia clínica recogida durante 1959 permitió a Hines organizar una reunión en el University of Texas Medical Branch (Galveston, 13-15 de noviembre de 1959), donde se comunicaron las propiedades farmacológicas y clínicas de la nueva benzodiazepina, estudiadas ya en más de 16.000 pacientes, que sirvieron de base para la posterior aprobación por la Food and Drug Administration el 24 de febrero de 1960.

Epílogo

Como muy bien apunta Cohen, la historia de Leo Sternbach y del clordiazepóxido “contiene todos los elementos del drama que ha caracterizado a muchos descubrimientos médicos”: exploración de lo desconocido, decepción y desilusión, abandono del proyecto, redescubrimiento de un compuesto abandonado, ilusión por unos datos procedentes de unos ensayos clínicos incipientes y confirmación de unas propiedades superiores a las de los fármacos existentes. Conforme las benzodiazepinas fueron demostrando su eficacia en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y su escasa inducción de secundarismos, terminaron por reemplazar a la psicoterapia y entraron de lleno en el arsenal psicotrópico de la atención primaria. El éxito fue tal que la palabra “válium” se vulgarizó, formando parte del lenguaje cotidiano, e incluso se promocionó en películas y canciones. Pero, además de esta trascendencia terapéutica y mediática, estos agentes ansiolíticos posibilitaron el descubrimiento, en el sistema nervioso central, de su complejo receptorial saturable y de alta afinidad, en 1977, lo que abrió las puertas al conocimiento científico actual sobre las bases bioquímicas de la ansiedad.

Sin embargo, hay que tener presente que la historia de la ciencia forma parte de la historia de la sociedad en general, y que los descubrimientos científicos surgen en el marco de prevalencia de unas corrientes culturales y unas creencias muy precisas. Así, el advenimiento de las benzodiazepinas debe analizarse no sólo como fruto del azar científico, sino desde una perspectiva cultural más amplia, donde los conceptos dominantes relacionados con la causa y el tratamiento de los estados de ansiedad fueron cambiando. Sin este cambio cultural, probablemente los importantes descubrimientos farmacológicos acaecidos en la década de los cincuenta no hubieran sido tan rápidamente aceptados por la comunidad médica.