HEPATOLOGÍA

Identificado un mecanismo causal de la cirrosis hepática

CNIO · 19 enero 2022

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas han creado el primer ratón genéticamente modificado que desarrolla cirrosis hepática equiparable a la humana.

El Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Nabil Djouder, ha creado el primer ratón genéticamente modificado que desarrolla cirrosis hepática equiparable a la humana, y ha logrado así identificar los mecanismos moleculares de esta enfermedad.

"Conocer estos mecanismos moleculares ayudará a entender cómo la cirrosis hepática progresa a cáncer de hígado", señala Djouder, cuyo trabajo se ha publicado en el Journal of Hepatology.

En la cirrosis el hígado se endurece y se vuelve fibrótico, como tejido cicatrizado. Esto se debe a la activación de los fibroblastos. El nuevo trabajo explica cómo estas células entran en juego: cuando los hepatocitos no producen una proteína llamada MCRS1, los ácidos biliares  se acumulan en el hígado y activan los fibroblastos, que acaban produciendo la fibrosis.

El primer modelo animal que recapitula la cirrosis hepática humana se obtuvo de forma no buscada. El grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO lleva casi una década estudiando la proteína MCRS1.

Hace varios años descubrieron su relación con el metabolismo y con varios tipos de cáncer. Dado que el principal órgano responsable del metabolismo es el hígado, quisieron también analizar el papel de MCRS1 en las células hepáticas

Las investigadoras Amanda Garrido y Eunjeong Kim, primeras firmantes del trabajo publicado, crearon un ratón modificado genéticamente de forma que sus hepatocitos no expresaran MCRS1, y observaron que desarrollaba alteraciones equivalentes a la cirrosis hepática humana.

"Fue una sorpresa -explica Djouder-, que abrió una oportunidad para estudiar los mecanismos moleculares de la cirrosis y su progresión a cáncer de hígado, e intentar así revertir la enfermedad".

"En efecto, entender por qué la falta de MCRS1 en los hepatocitos genera cirrosis ha supuesto desvelar un proceso hasta ahora desconocido como origen de la enfermedad, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas", afirma Garrido.

Hasta ahora se sabía que la fibrosis hepática implica la transformación de las células estrelladas hepáticas en fibroblastos, que sintetizan la sustancia que forma el tejido cicatrizado o la fibrosis. Sin embargo, se desconocían los mecanismos desencadenantes de esta transformación y la consiguiente activación de los fibroblastos.

La falta de MCRS1 en los hepatocitos altera el flujo de los ácidos biliares, y estos ácidos activan en los fibroblastos un receptor molecular, llamado FXR, que actúa como el interruptor que pone en marcha el proceso de la cirrosis.

"Esta cadena de eventos es central y universal en el desarrollo de la cirrosis hepática. Actuar sobre esta vía tendría implicaciones importantes para el tratamiento de la cirrosis", comenta Djouder.

Además, estos datos revelan una función previamente desconocida de MCRS1 en la regulación de la expresión de los genes en lo hepatocitos y en el mantenimiento del funcionamiento normal del hígado.

Precisamente sobre este receptor FXR actúa un fármaco contra varias enfermedades del hígado actualmente en ensayo en Estados Unidos, el ácido biliar semisintético Ocaliva. Sin embargo, datos clínicos recientes han alertado a la FDA estadounidense sobre los posibles efectos adversos de Ocaliva: su uso provocó fibrosis grave y daño hepático fulminante en algunos pacientes, datos que están de acuerdo con la investigación de Djouder.

"Se necesita más investigación para garantizar que los pacientes puedan ser tratados de forma segura y eficaz con Ocaliva. Nuestros datos indican que los ácidos biliares son importantes en la activación de la fibrosis, y eso supone un importante cambio de paradigma con gran impacto en las futuras estrategias terapéuticas", concluyen los autores.

Referencia: J Hepatol. 2021;S0168-8278(21)02294-7. doi:10.1016/j.jhep.2021.12.019