PUBLICADO EN 'CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES'

Identifican una diana contra las enfermedades por acumulación de colesterol en los endosomas

JANO.ES · 03 diciembre 2019

Científicos de la UB y el IDIBAPS describen un mecanismo implicado en la regulación del movimiento de éste y otros lípidos dentro de la célula.

Científicos de la Universidad de Barcelona (UB) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han descrito por primera vez un mecanismo molecular implicado en la regulación del movimiento del colesterol dentro de la célula, un proceso esencial para el correcto funcionamiento celular. El estudio, publicado en Cellular and Molecular Life Sciences, también identifica la proteína annexin A6 (AnxA6) como factor clave en dicha regulación y potencial diana terapéutica contra trastornos causados por la acumulación celular de colesterol y de otros lípidos en los endosomas.

La investigación está liderada por Carles Enrich y Carles Rentero, profesores en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y del Centro de Investigación Biomédica CELLEX (IDIBAPS-UB), con la colaboración de Thomas Grewal (Universidad de Sydney) y Elina Ikonen (Universidad de Helsinki), y con el Grupo de Lípidos y Patología Cardiovascular del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

El colesterol es fundamental para la organización de membranas y también modula el transporte vesicular, mecanismos básicos para el funcionamiento celular. Para coordinar y regular el equilibrio u homeostasis del colesterol, las células han desarrollado una sofisticada maquinaria molecular que todavía no se entiende completamente. “La comprensión de estos mecanismos también es muy importante para abordar enfermedades en las que la acumulación de colesterol y otros lípidos causa alteraciones fisiológicas graves en el hígado, el bazo y especialmente el sistema nervioso”, explican Enrich y Rentero.

Una de estas enfermedades es la de Niemann-Pick de tipo C1, ocasionada por una mutación en el gen NPC1 que provoca la acumulación de colesterol en el interior celular, en unas vesículas llamadas endosomas. Se trata de una patología genética rara y sin cura que provoca daños hepáticos y, finalmente, un tipo de demencia.

Con el propósito de estudiar este mecanismo, los investigadores han utilizado la técnica de edición genética CRISPR/Cas9 para bloquear la proteína AnxA6 en células con el fenotipo de la enfermedad. El efecto de dicho bloqueo fue la liberación de colesterol de los endosomas, lo que demuestra el papel esencial de esta proteína en la regulación del transporte del colesterol en la célula.

Aumento de los contactos de membranas

Los resultados del trabajo también muestran que esta liberación se produjo gracias al aumento significativo de los contactos de membrana (MCS, membrane contact sites), estructuras nanométricas que solo pueden verse mediante la microscopia electrónica. Según los autores, estos contactos son escasos dentro de las células de pacientes afectados: por lo tanto, el silenciamiento de la proteína AnxA6 sirve para inducir la formación de MCS, anular los efectos de la mutación genética en NPC1 y redirigir el colesterol hacia otros compartimentos celulares, lo que devuelve la normalidad a la célula.

“Los resultados podrían ayudar significativamente a tratar el impacto clínico de la acumulación de colesterol de la enfermedad de Niemann-Pick y de al menos una docena más de enfermedades en las que el metabolismo lipídico tiene un papel fundamental, entre ellas diferentes tipos de cáncer (páncreas, próstata, mama)”, explican los investigadores.

El descubrimiento de la implicación de los contactos de membrana en el transporte del colesterol es pionero, ya que se pensaba que el transporte de lípidos se realizaba mediante vesículas y proteínas especializadas. “Todavía se conoce muy poco respecto al funcionamiento y dinámica de los contactos de membrana, pero este estudio se une a otros muy recientes y muestra que los MCS son un nuevo paradigma para la comprensión de la regulación, el transporte y la homeostasis de lípidos, colesterol y calcio”, concluyen los investigadores.

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Pie de foto: Las células que tienen el gen NPC1 mutado acumulan colesterol en vesículas cercanas al núcleo. Estas células, además, expresan niveles altos de AnxA6 y muestran bajo número de contactos (MCS) entre estas vesículas y el retículo endoplasmático.Cuando se silencia la expresión de AnxA6 en las células con NPC1 mutado, el colesterol se distribuye de forma normal por la célula debido al incremento de MCS entre las vesículas y el retículo endoplasmático. Si hay un exceso de colesterol, la célula lo acumula en los cuerpos lipídicos, donde no interferirá con el funcionamiento celular. / UB