La inhibición de una cinasa conocida como c-RAF impide la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón inducido por los oncogenes K-RAS en modelos de ratón diseñados para reproducir fielmente los tumores humanos, según una investigación del Grupo de Oncología Experimental, que dirige Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

 

Los resultados de este estudio, que será publicado en el número de mayo de Cancer Cell, podrían permitir el desarrollo de una nueva línea de tratamiento específico para el cáncer de pulmón, mediante la utilización de inhibidores selectivos para esta cinasa.

 

Los genes Ras y su ruta de señalización son los primeros genes mutados descubiertos en tumores humanos y los más estudiados en biomedicina. Desde 1993, se sabe que las proteínas Ras transmiten señales recibidas del exterior de la célula hasta el núcleo a través de una serie de cinasas denominas RAF, MEK y ERK.

 

Mientras que las proteínas Ras interaccionan y activan a las cinasas RAF, estas a su vez activan las cinasas MEK, y estas las cinasas ERK. Esta cascada, aparentemente lineal, se bifurca una vez que las cinasas ERK activan distintos factores de transcripción en el núcleo, diversificando así las señales recibidas del exterior según las distintas necesidades de las células.

 

“Lo que aún nos quedaba por entender, a pesar de todos los esfuerzos realizados hasta ahora, es por qué existe esta cascada de cinasas cuando en principio parece que todo sería mas fácil si las proteínas Ras activaran directamente al último eslabón de la cascada, es decir las cinasas ERK, sin necesidad de intermediarios”, explica el Dr. Barbacid.

 

Esta investigación, que cuenta con el apoyo de diferentes laboratorios de Estados Unidos, Canadá, Francia y Austria, ha eliminado estas cinasas en ratones normales y ratones genéticamente modificados con el fin de conocer su función real en el desarrollo de adenocarcinomas de pulmón.

 

En las primeras fases de la investigación, la eliminación de las cinasas ERK y MEK impidió el desarrollo del tumor, pero cuando los científicos del CNIO eliminaron estas cinasas en ratones normales, los animales fallecieron en menos de dos semanas debido a problemas masivos en múltiples órganos.

 

Sin embargo, cuando los científicos españoles eliminaron las cinasas B-RAF y c-RAF, dos de los tres miembros de esta familia de cinasas del primer eslabón de la cascada, los resultados fueron positivos en cuanto a que no aparecieron este tipo de efectos secundarios. Además, en el caso de la cinasa c-RAF, con su eliminación se impidió completamente la aparición de tumores.

 

“Mientras que la eliminación de la cinasa B-RAF no tuvo ninguna consecuencia para el desarrollo tumoral, la eliminación de la cinasa c-RAF impidió completamente la aparición de tumores. Desde un punto de vista puramente científico, este resultado tiene una gran importancia ya que demuestra que la función de las cinasas B-RAF y c-RAF tiene que ser diferente y, en consecuencia, que la 'cascada' de señalización de Ras no es lineal como se creía hasta ahora”, detalla el Dr. Barbacid.

 

“Esto implica -prosigue el investigador- que podremos inhibir la cinasa c-RAF con inhibidores selectivos sin que se produzcan efectos tóxicos en el paciente, asumiendo por supuesto, que estos resultados genéticos resultados obtenidos en ratones sean extrapolables a seres humanos. Es más, los inhibidores de c-RAF no tendrían que ser 100 por cien selectivos -algo muy difícil de conseguir en los inhibidores de cinasas-, ya que una inhibición colateral de B-RAF tampoco tendría consecuencias negativas, según estos resultados”.

 

En resumen, estos esperanzadores resultados sugiere que los inhibidores de c-RAF podrían ser efectivos contra el adenocarcinoma de pulmón, tal y como lo están siendo frente al melanoma los inhibidores de B-RAF, recientemente desarrollados por la empresa Plexxicon.

Sin embargo, el éxito de la investigación se ha convertido en frustración. La trascendencia de los resultados obtenidos por el Grupo de Oncología Experimental había planteado la posibilidad de que el Programa de Terapias Experimentales del CNIO iniciara el proceso para obtener la síntesis de inhibidores de c-RAF. En concreto, a finales de 2010, el Ministerio de Ciencia e Innovación decidió no renovar la financiación de este programa, a pesar de haber generado ya moléculas de alto interés terapéutico contra otras dianas moleculares.

 

Además, tal como detallan fuentes del CNIO, el ministerio “no permitió” la llegada de financiación privada de hasta 10 millones de euros debido a un informe jurídico basado en la actual Ley de Fundaciones, que interpreta que una fundación pública no puede establecer acuerdos que impliquen su participación en una sociedad de tipo mercantil.

 

“Es irónico que sean las propias normas de la Administración las que impidan poner en marcha un proyecto tan innovador como este, incluso sin que le cueste un euro al Estado. Luego nos quejamos de que no hay participación privada en proyectos de I+D+i. Esto no tiene sentido. Algo habrá que cambiar” lamenta Barbacid.

 

Por su parte, fuentes de Ciencia e Innovación, explicaron a Europa Press, que “evidentemente” su intención no es poner trabas administrativas al desarrollo o comercialización de tratamientos contra el cáncer. En este sentido, ha explicado que, concretamente, en el caso al que hace referencia, “la formula administrativa que defendía Barbacid ahora mismo no permite” la introducción de financiación privada, pero recuerdan que “hay otras fórmulas que sí permiten acuerdos con empresas para comercializar nuevas soluciones”.

 

“El CNIO quería hacerlo mediante la fórmula de agrupación de interés económico, pero la normativa vigente ahora mismo no lo permite a fundaciones, es por tanto sólo un tema administrativo. Además, esto no impide que el CNIO pueda llegar a acuerdos con empresas mediante otras fórmulas”, añade.