GINECOLOGÍA

Los inhibidores de la ribonucleótido reductasa podrían ser eficaces para tratar el carcinoma seroso uterino

Eurekalert · 23 diciembre 2021

Un equipo del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) ha descubierto que una clase de fármacos ya aprobados puede detener eficazmente un tipo de cáncer uterino muy agresivo, el carcinoma seroso uterino, lo que abre un camino rápido hacia nuevas estrategias terapéuticas para un cáncer mortal con opciones limitadas.

En colaboración con investigadores de la Universidad Case Western Reserve y el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, el equipo demostró que los inhibidores de la ribonucleótido reductasa (RNR) se dirigen a dos mutaciones del gen que codifica el supresor tumoral PP2A, presente en hasta el 40 por ciento de los carcinomas uterinos serosos. El equipo publica sus resultados en Cancer Research.

El subtipo endometrioide del cáncer de útero es el más frecuente y, en general, responde bien a las inmunoterapias dirigidas. Por el contrario, el subtipo seroso uterino presenta pocas mutaciones genéticas que lo hagan candidato a las terapias dirigidas, y las pacientes se enfrentan a una rápida progresión de la enfermedad y a un mal pronóstico.

"Aunque el carcinoma seroso uterino representa solo el 10 por ciento de los cánceres uterinos, es responsable de la mayoría de las muertes. Hemos demostrado que la mutación PP2A es común en el carcinoma seroso uterino, y hemos encontrado una posible nueva opción de tratamiento para estas pacientes -explica la primera autora, Caitlin O'Connor-. Podemos trasladar rápidamente este trabajo de laboratorio a los pacientes".

PP2A es un supresor tumoral. En estudios anteriores, el equipo demostró que alrededor de un tercio de los carcinomas uterinos serosos albergan dos mutaciones que desactivan esta proteína, señala  el autor principal, Goutham Narla-. Nos preguntamos cómo podemos aprovechar estas mutaciones".

Para empezar, realizaron un cribado de alto rendimiento de 3.200 compuestos farmacológicos contra muestras de células serosas uterinas de pacientes con cáncer recurrente. Los resultados mostraron que los inhibidores de la ribonucleótido reductasa eliminaban las células cancerosas que albergaban las mutaciones.

Los investigadores se centraron entonces en uno de los fármacos seleccionados, el inhibidor de la RNR clofarabina, y lo probaron en un modelo de ratón de carcinoma uterino seroso. Los inhibidores de RNR interfieren en el crecimiento de las células tumorales bloqueando la formación de ADN. En consonancia con los datos celulares obtenidos en el análisis del fármaco, la clofarabina redujo los tumores en los ratones.

Para seguir explorando la inhibición de RNR como posible estrategia terapéutica para el carcinoma seroso uterino, el equipo realizó un análisis retrospectivo de las pacientes tratadas con el inhibidor del RNR gemcitabina como terapia de última línea para este subtipo, en comparación con las pacientes del subtipo endometrioide. "Descubrimos que a las pacientes con carcinoma uterino seroso les fue mejor que a las pacientes con endometrioide", apunta O'Connor.

Actualmente solo existe una quimioterapia de primera línea para el carcinoma seroso uterino: el carboplatino, comenta Narla. "Este tipo de cáncer uterino tiene una progresión corta y es una forma especialmente letal, por lo que queremos encontrar un fármaco que funcione en una fase más temprana de la progresión de la enfermedad y encontrar una forma molecular de atacar el cáncer. Creemos que en este caso podemos conseguirlo", añade.

El equipo tiene previsto iniciar un ensayo clínico con gemcitabina en pacientes con carcinoma seroso uterino. También tienen previsto ampliar este trabajo a otros tipos de cáncer que albergan mutaciones de PP2A, como el de pulmón, colon y ovario.

Referencia: Cancer Res. 2021;canres.1987.2021. doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-1987