PUBLICADO EN 'LEUKEMIA'

Un estudio propone IRAK4 como una nueva diana terapéutica en la leucemia linfática crónica

JANO.ES · 18 julio 2019

Un estudio del IDIBAPS demuestra que el fármaco ND2158 reduce la señalización mediada por NF-kB y STAT3, y la secreción de citoquinas.

Investigadores del IDIBAPS y del CIBERONC han coordinado un estudio junto con investigadores del German Cancer Research Center (DKFZ) que propone IRAK4 (receptor de interleucina-1 asociado a la quinasa 4) como diana terapéutica en la leucemia linfática crónica. Los primeros autores del estudio, publicado en la revista Leukemia, son Nieves Giménez, investigadora del IDIBAPS en el grupo Fisiopatología y bases moleculares en hematología del IDIBAPS, encabezado por Dolores Colomer, y del CIBERONC; y Ralph Schulz, investigador del grupo de Martina Seiffert del German Cancer Research Center (DKFZ) en Heidelberg.

IRAK4 es una de las proteínas clave en la señalización de los receptores Toll-like (TLR) que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores reconocen patrones moleculares expresados ¿¿por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. La activación patológica de los TLR ocurre en diferentes procesos autoinmunes e inflamatorios y en diversas neoplasias hematológicas que presentan mutaciones en la proteína adaptadora MyD88 (myeloid differentiation primary response 88).

La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia linfoide B en la que el microambiente desempeña un papel fundamental tanto en el desarrollo como en la evolución de la enfermedad. Entre los desencadenantes extracelulares de la LLC se han descrito autoantígenos y componentes bacterianos que pueden ser reconocidos por las células B a través de la colaboración entre el receptor de células B (BCR) (sistema inmunitario adquirido) y los TLR. Los pacientes afectados de LLC menudo presentan una mayor frecuencia y severidad de infecciones y complicaciones autoinmunes. Además, alrededor de un 3% de los casos de LLC presentan mutaciones activadoras de MyD88.

En este estudio, liderado por Laia Rosich y Dolores Colomer, del IDIBAPS y miembros del CIBERONC, y con Martina Seiffert, del DKFZ, se ha analizado el efecto de la activación de los TLR en las células de la LLC y la inhibición farmacológica de IRAK4 con ND2158. Los resultados demuestran que ND2158 tiene un efecto preferencial sobre las células de LLC respecto células sanas con un efecto dosis-dependiente. Este fármaco provoca una reducción en la señalización mediada por NF-kB y STAT3, una reducción en la secreción de citoquinas, una inhibición de la proliferación y de la migración de las células primarias de LLC, en todos los casos de LLC analizados ( MYD88- mutados y MyD88-no mutados).

El efecto del inhibidor de IRAK4 ha validado in vivo en el modelo de ratón transgénico Eμ-TCL1, el más aceptado para el estudio de LLC y su microambiente. Se ha observado que ND2158 es capaz de reducir la progresión tumoral y modelar la actividad mieloide y de los linfocitos T. En este sentido se observa una reducción y un deterioro funcional de los monocitos, por lo que ND2158 es capaz de reducir el apoyo mediado por el microambiente tumoral y puede contribuir a la reducción de la progresión del tumor. En cambio, se observa que el tratamiento con ND2158 inhibe la expansión de las células T efectoras (CD8 +) e induce un fenotipo de célula agotada, fenómeno no deseado para una buena eficacia del fármaco.

Además, para superar el impacto negativo de ND2158 en las células T, los autores proponen la combinación con inmunoterapia, para mejorar la función de los linfocitos T y preservar así el control tumoral que ejerce el sistema inmunológico. Ya que se observa un aumento en la expresión de los receptores de control inmune PD1 y TIGIT, el bloqueo de estos receptores con anticuerpos podría ser una estrategia para superar el agotamiento de las células T y mejorar el resultado de la terapia . Con estos resultados, "se demuestra la importancia de la señalización de la vía TLR-MyD88 en la LLC y abre la puerta al desarrollo de nuevos inhibidores de IRAK4, como una posible nueva diana terapéutica", concluye la Dra. Colomer.