NEUROLOGÍA

Descubierto el papel clave de varias proteínas implicadas en la esclerosis lateral amiotrófica

Eurekalert · 16 agosto 2021

Aunque la causa de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) no está clara, un equipo de científicos japoneses dirigido por Masahiro Fujii, de la Facultad de Ciencias Médicas y Odontológicas de la Universidad de Niigata y del Instituto de Investigación del Cerebro, está realizando importantes avances para desentrañar los mecanismos causales subyacentes. La acumulación de agregados de la proteína TDP-43 ubiquitinada (Ub-TDP-43) en las motoneuronas es un rasgo distintivo de la ELA. Fujii y colegas han demostrado que una proteína llamada optineurina (OPTN) inhibe la formación de agregados de Ub-TDP-43 en los gránulos de estrés (SG) inducidos por el estrés, mientras que los mutantes de OPTN derivados de los pacientes de ELA inducen agregados de Ub-TDP-43 en los SG.

Estos SG se generan en el citoplasma de las células en respuesta a una serie de factores de estrés, como el choque térmico y la oxidación, y posteriormente se eliminan de forma espontánea cuando el grado de estrés disminuye. En su reciente trabajo, Fujii y colegas produjeron células con OPTN knockdown (OPTN-KD) y descubrieron un aumento del tamaño de las SG, un retraso en la eliminación de las SG y una acumulación de Ub-TDP-43 en las SG tras la eliminación del estrés, lo que es característico de las SG aberrantes. Además, establecieron una conexión entre esto y un aumento de la expresión de TIA1, otra proteína implicada en el desarrollo de la ELA.

Este equipo ha demostrado una relación directa entre los aumentos de la proteína TIA1 inducidos por la OPTN-KD y la formación de SG positivas para Ub-TDP-43 en las células de la OPTN-KD.

Debido al retraso en la eliminación de estas SG aberrantes, las neuronas acumulan agregados de Ub-TDP-43, que muestran toxicidad para las neuronas, culminando en la característica degeneración neuronal que se observa en los pacientes de ELA.

"Este descubrimiento aclara el proceso por el que se desarrollan los agregados de Ub-TDP-43 en los cerebros de los pacientes de ELA con mutaciones en la optineurina o en la TIA1 y explica cómo se agregan las proteínas ubiquitinadas en los trastornos neurodegenerativos como la ELA", explica Fujii.

Las variables genéticas, en particular las mutaciones, también son importantes en la ELA, sobre todo en la ELA familiar. Anteriormente, se identificaron mutaciones en los genes OPTN y TIA1 como factores causales en la ELA familiar con patología de agregación de TDP-43. "Nuestros hallazgos indican que las mutaciones de pérdida de función de OPTN asociadas a la ELA aumentan la cantidad de Ub-TDP-43 en las neuronas a través del aumento de la expresión de TIA1, potenciando así la agregación de Ub-TDP-43", añade Fujii, cuyo trabajo se publica en iScience.

Para comprender mejor los mecanismos por los que la OPTN suprime la expresión de TIA1, los científicos se fijaron en la vía de señalización NF-κB, ya que investigaciones anteriores han demostrado que la OPTN inhibe la transcripción de genes mediada por NF-κB. Por otro lado, la OPTN-KD aumentó los niveles de ARNm de TIA1, mientras que un inhibidor de NF-κB no tuvo ningún efecto, lo que sugiere que este proceso no depende de NF-κB. Aunque es un avance que este estudio establezca un vínculo significativo entre OPTN y la formación aberrante de SG, la expresión elevada de TIA1, la ubiquitinación y la agregación de TDP-43, los futuros esfuerzos de investigación deben dirigirse a comprender el mecanismo por el que OPTN regula TIA1.

Referencia: iScience. 2021;24(7):102733. Published 2021 Jun 17. doi:10.1016/j.isci.2021.102733