DERMATOLOGÍA

El coactivador del receptor nuclear 3 favorece el desarrollo del melanoma

Eurekalert · 31 marzo 2021

Por primera vez, se ha demostrado que la activación del coactivador del receptor nuclear 3 (NCOA3) favorece el desarrollo del melanoma mediante la regulación de la sensibilidad a la radiación ultravioleta, la progresión del ciclo celular y la elusión de la respuesta al daño del ADN.

Los resultados de un estudio preclínico dirigido por Mohammed Kashani-Sabet, del Centro Médico California Pacific de Sutter (Estados Unidos), se publican en Cancer Research.

"Nuestra investigación sugiere un mecanismo hasta ahora desconocido por el que NCOA3 regula la respuesta al daño del ADN y actúa como posible diana terapéutica en el melanoma, según el cual la activación de NCOA3 contribuye al desarrollo del melanoma tras la exposición a la luz ultravioleta", afirma Kashani-Sabet.

Los estudios epidemiológicos sugieren un papel de la radiación ultravioleta en la causalidad del melanoma, apoyados por estudios de secuenciación del genoma completo que demuestran una alta carga de mutaciones de las señales de los rayos ultravioleta. Sin embargo, los mecanismos moleculares precisos por los que se desarrolla el melanoma tras la exposición a dicha radiación siguen siendo poco conocidos, por lo que es necesario identificar otros factores moleculares que gobiernen tanto la radiación ultravioleta como la susceptibilidad al melanoma.

NCOA3 (también conocido como AIB1 o SRC-3) es un miembro de la familia de coactivadores de receptores de hormonas nucleares, que regula la expresión génica a través de su interacción con varios factores de transcripción. Inicialmente se demostró que NCOA3 estaba amplificado en el cáncer de mama y se ha comprobado que tiene un papel oncogénico demostrado en varios tumores sólidos. Sin embargo, no se ha demostrado previamente el papel de NCOA3 en la melanomagénesis mediada por la radiación ultravioleta.

Utilizando una combinación de modelos in vitro, in vivo y PDX de melanomagénesis, el Kashani-Sabet y colegas evaluaron los efectos de la regulación de la expresión de NCOA3 en las células de melanoma humano, así como en los melanocitos, identificando múltiples vías oncogénicas reguladas por NCOA3 en la progresión del melanoma.

Los resultados mostraron que la regulación a la baja de la expresión de NCOA3, ya sea por silenciamiento genético o por inhibición con moléculas pequeñas, suprimió significativamente la proliferación del melanoma en líneas celulares de melanoma y PDX. El silenciamiento de NCOA3 suprimió la expresión del xeroderma pigmentoso C y aumentó la sensibilidad de las células de melanoma a la radiación ultravioleta. La supresión de la expresión de NCOA3 condujo a la activación de los efectores DDR y a la reducción de la expresión de ciclina B1, lo que provocó la detención en G2/M y la catástrofe mitótica.

Un polimorfismo de un solo nucleótido en NCOA3 (T960T) se asoció a un menor riesgo de melanoma, dada una prevalencia significativamente menor en una cohorte de melanoma familiar que en una cohorte de control sin cáncer. Otros estudios sugieren que este polimorfismo disminuye la producción de la proteína NCOA3 y se acompaña de una mayor sensibilidad a la luz ultravioleta, lo que provoca la muerte de las células.

En conjunto, estos hallazgos son consistentes con un modelo de iniciación del melanoma en el que la elevada expresión de NCOA3 promueve la supervivencia de los melanocitos tras la exposición a la luz ultravioleta. Esta ventaja en la supervivencia permite la acumulación de daños en el ADN mediada por la radiación ultravioleta. A lo largo de la vida de un individuo susceptible de padecer un melanoma, una exposición significativa a la radiación ultravioleta puede dar lugar tanto a la elevada carga mutacional como a la proliferación celular incontrolada que caracterizan a la enfermedad. En cambio, estos efectos se atenúan tras la expresión del polimorfismo T960T, con una mayor sensibilidad a la muerte celular mediada por la radiación ultravioleta, protegiendo así contra los efectos cancerígenos de dicha radiación.

"Nuestros resultados demuestran un papel sin precedentes de un marcador molecular en distintas etapas de la progresión tumoral -afirma Kashani-Sabet-. Estos resultados identifican a NCOA3 como un marcador de susceptibilidad candidato para el melanoma, como un potencial marcador de diagnóstico, como un marcador de pronóstico de la supervivencia del melanoma y como un objetivo para la terapia. Proponemos que NCOA3 desempeña un papel fundamental en la melanomagénesis mediada por la RUV y que es una diana terapéutica racional para el melanoma".

Referencia: Cancer Res. 2021 Mar 25:canres.3450.2020. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3450