NEUROLOGÍA

El colesterol cerebral regula la producción de proteína beta amiloide

Scripps Research Institute · 24 agosto 2021

Un equipo codirigido por científicos del Scripps Research Institute (Estados Unidos) ha utilizado métodos avanzados de obtención de imágenes para revelar cómo la producción de la proteína beta amiloide en el cerebro está estrechamente regulada por el colesterol cerebral

Su trabajo, que aparece en Proceedings of the National Academy of Sciences, avanza en la comprensión de cómo se desarrolla la enfermedad de Alzheimer y subraya el papel del colesterol cerebral, subestimado durante mucho tiempo. Los resultados también ayudan a explicar por qué los estudios genéticos relacionan el riesgo de Alzheimer con la apolipoproteína E (apoE), proteína transportadora de colesterol.

"Demostramos que el colesterol actúa esencialmente como una señal en las neuronas que determina la cantidad de beta amiloide que se fabrica, y por tanto no debería sorprender que la apoE, que transporta el colesterol a las neuronas, influya en el riesgo de Alzheimer", señala el coautor del estudio, Scott Hansen.

Examinaron la conexión del colesterol con la producción de la citada proteína. El papel del colesterol ha sido sugerido por varios estudios anteriores, pero nunca confirmado directamente, debido a las limitaciones tecnológicas. Los científicos utilizaron una técnica de microscopía avanzada llamada imagen de superresolución para "ver" en las células y en los cerebros de ratones vivos y rastrear cómo el colesterol regula la producción de beta amiloide.

Se centraron en el colesterol producido en el cerebro por los astrocitos y vieron que era transportado por las proteínas apoE a las membranas externas de las neuronas. Allí parecía ayudar a mantener grupos de colesterol y moléculas relacionadas coloquialmente denominadas "balsas de lípidos". Estas balsas lipídicas aún no se conocen bien, en parte porque son demasiado pequeñas para obtener imágenes con los microscopios de luz ordinarios. Gracias a la mejora de la tecnología, cada vez se aprecian más como centros en los que las moléculas de señalización se unen para llevar a cabo funciones celulares clave.

La proteína a partir de la cual se produce beta amiloide, APP, también se encuentra en las membranas neuronales. Los investigadores demostraron que la apoE y su carga de colesterol ponen en contacto a la APP con las balsas lipídicas cercanas. Allí, en las balsas, se encuentran las enzimas que escinden la APP para formar beta amiloide. Descubrieron que el bloqueo del flujo de colesterol sacaría a la APP del contacto con las balsas de lípidos, impidiendo así de forma eficaz la producción de beta amiloide.

A continuación, realizaron una serie de experimentos en ratones envejecidos, modificados genéticamente para que produzcan en exceso beta amiloide, para que desarrollen placas beta amiloide y, en general, para modelar el Alzheimer.

Así comprobaron que cuando desactivaban la producción de colesterol de los astrocitos en los ratones, la producción de beta amiloide caía en picado hasta casi lo normal, y las placas de beta amiloide prácticamente desaparecían. Otro signo clásico de la enfermedad de Alzheimer que suele observarse en estos ratones es la acumulación de agregados enmarañados de una proteína neuronal llamada tau, que también desapareció.

Al confirmar y clarificar el papel del colesterol producido por los astrocitos en la producción de beta amiloide, el estudio sugiere que es necesario explorar este proceso para prevenir la progresión del Alzheimer.

Sin embargo, Hansen señala que el cerebro necesita el colesterol para muchos otros procesos, como el mantenimiento del estado de alerta y la cognición. Su laboratorio descubrió en un estudio de 2020 que la interrupción severa del efecto del colesterol en las neuronas por parte de los anestésicos generales puede inducir la inconsciencia a través de un mecanismo compartido. "No se puede eliminar el colesterol en las neuronas, el colesterol es necesario para establecer un umbral adecuado tanto para la producción de beta amiloide como para la cognición normal", apunta.

Por tanto, los descubrimientos ofrecen nuevas pruebas de los factores subyacentes que avanzan en el desarrollo del Alzheimer. Una variante común del gen apoE, conocida como la variante E4, es el mayor factor de riesgo para el Alzheimer de aparición tardía, y Hansen y colegas encontraron pruebas en el estudio de que esta variante, en comparación con la variante E3, más común y de menor riesgo, aumenta de alguna manera la asociación de APP con las balsas lipídicas, lo que potencia la producción de beta amiloide.

Hansen y su laboratorio están estudiando actualmente cómo el transporte de colesterol por parte de la apoE y el mantenimiento de las balsas lipídicas en el cerebro influyen no solo en la producción de beta amiloide, sino también en la inflamación cerebral, otra característica del Alzheimer que contribuye a la destrucción en el cerebro.

"Aquí se sugiere la existencia de un mecanismo central, en el que interviene el colesterol, que podría ayudar a explicar por qué tanto las placas beta amiloide como la inflamación son tan prominentes en el cerebro con Alzheimer", concluye Hansen.

Referencia: Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(33):e2102191118. doi:10.1073/pnas.2102191118