GASTROENTEROLOGÍA

Identificadas variantes en diez genes que elevan la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn

Nature · 30 agosto 2022

Un consorcio internacional publica el mayor estudio realizado hasta la fecha sobre variantes raras asociadas a esta enfermedad.

Un consorcio internacional de investigadores ha identificado variantes genéticas en 10 genes que elevan la susceptibilidad de una persona a la enfermedad de Crohn, según publican en Nature Genetics.

Dirigido por investigadores del Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido), y el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts y la Universidad de Harvard (Estados Unidos), el estudio es el mayor realizado hasta la fecha sobre variantes raras asociadas a la enfermedad de Crohn.

Estos descubrimientos ponen de manifiesto el papel causal de las células mesenquimales en la inflamación intestinal, lo que ayuda a centrarse en las raíces genéticas de la enfermedad inflamatoria intestinal y proporciona mejores datos con los que desarrollar la próxima generación de tratamientos.

Explican que la enfermedad de Crohn es un trastorno debilitante caracterizado por la inflamación crónica del tracto gastrointestinal. No se conocen bien las causas de la enfermedad, pero se cree que está desencadenada por una respuesta inmunitaria hiperactiva contra las bacterias intestinales en individuos genéticamente susceptibles. Aunque existen fármacos que mejoran los síntomas de muchos pacientes, no hay cura y son frecuentes los brotes recurrentes de enfermedad grave.

Salvo raras excepciones, no existe una única causa genética de la enfermedad de Crohn. El entorno, la dieta y la variación genética determinan colectivamente el riesgo de enfermedad de un individuo. Estudios previos de asociación del genoma completo han identificado alrededor de 250 regiones del genoma que influyen en la susceptibilidad de un individuo a la enfermedad de Crohn. Desgraciadamente, estos estudios se limitan en cierto modo a analizar lugares del genoma humano que suelen variar entre individuos.

En el presente estudio, los investigadores se propusieron identificar variantes genéticas raras dentro de los genes codificadores de proteínas que se asocian con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. Realizaron la secuenciación del exoma de unos 30.000 pacientes con Crohn y la compararon con las secuencias del exoma de unos 80.000 individuos sin la enfermedad.

Así se identificó una variación genética en 6 genes de regiones del genoma que no se habían relacionado previamente con la enfermedad. Se sabe que varios de estos genes desempeñan un papel importante en un tipo de células madre del intestino denominadas células mesenquimales, lo que sugiere que la alteración de estas células contribuye al inicio y mantenimiento de la inflamación intestinal.

Aleksejs Sazonovs, primer autor del estudio, explica que "la mayoría de los humanos tendrán algunas de las variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal porque son muy comunes. Estas variantes comunes pueden aumentar el riesgo de una persona en un 10%, por ejemplo, pero este aumento del riesgo no conduce necesariamente a la enfermedad".

"Pero algunas variantes raras pueden hacer que alguien tenga cuatro o cinco veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que es especialmente importante localizarlas y comprender los procesos biológicos que alteran", añade.

Los 4 genes restantes identificados por el equipo residen en regiones del genoma previamente asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal. Por desgracia, las variantes genéticas comunes que estos estudios asociaban a la enfermedad se encuentran fuera de los genes codificadores de proteínas, lo que dificulta la obtención de información sobre la biología de la enfermedad.

La identificación de los genes particulares de estas regiones que apuntalan la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn pone fin a este desafío y las vías biológicas en las que operan estos genes pueden ahora ser consideradas para intervenciones farmacéuticas.

Referencia: Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01156-2