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ldentifican células tumorales que previenen la propagación del cáncer

JANO.es · 18 enero 2012

Un grupo poco explorado de células del microambiente tumoral podría frenar la progresión del cáncer y la metástasis, según un estudio publicado en 'Cancer Cell'.

Un grupo poco explorado de células del microambiente tumoral podría frenar la progresión del cáncer y la metástasis, según un estudio publicado en la revista Cancer Cell.
En esta investigación, el autor principal, el doctor Raghu Kalluri, del Beth Israel Deaconess Medical Center, y profesor de Medicina en la Harvard Medical School, pretendía averiguar si un determinado tipo de célula, los pericitos –integrantes de la vasculatura del tejido, que cubre los vasos sanguíneos y apoya su crecimiento- podría inhibir el crecimiento tumoral de la misma manera que otros fármacos antiangiogénicos.
Kalluri y sus colaboradores crearon ratones modificados genéticamente para soportar el agotamiento inducido por los fármacos dirigidos a los pericitos de los tumores en crecimiento y, seguidamente, disminuyeron hasta en un 60% los pericitos de tumores implantados de cáncer de mama de ratón.
En comparación con los ratones control, se registró un descenso del 30% en el volumen del tumor a los 25 días. Sin embargo, contrariamente al conocimiento clínico convencional, los investigadores observaron que el número de tumores pulmonares secundarios en los ratones modificados se había triplicado, en comparación con los ratones control, lo que indica que los tumores habían desarrollado metástasis.
"Si sólo se considera el crecimiento del tumor, los resultados fueron buenos", explica Kalluri, "pero mirando el cuadro completo, la inhibición de los vasos del tumor no frenó la progresión del cáncer".
Para entender el mecanismo que hay detrás de este aumento de metástasis, Kalluri y su equipo examinaron el microambiente del tumor para averiguar qué cambios se estaban produciendo a nivel molecular. Los investigadores observaron entonces que se había producido un aumento de zonas con hipoxia en los tumores que carecían de pericitos, lo cual sugiere que, sin pericitos de apoyo, los vasos en el interior del tumor se vuelven débiles y acumulan  'goteras'.
Según Kalluri, "las células cancerosas responden a la hipoxia mediante programas genéticos de supervivencia", como la transición epitelio-mesenquimal (EMT, por sus siglas en inglés), un cambio que hace que las células tengan más movilidad para viajar a través de las goteras de los vasos, y que las lleva a comportarse como células madre, lo que aumenta sus condiciones de supervivencia.
Los experimentos que probaron el aumento de los marcadores de proteínas de la EMT, mostraron que las células se habían sometido a estos cambios. El equipo también observó un aumento en la activación de Met, una molécula del receptor que promueve la migración celular y el crecimiento.
Estos cambios moleculares se produjeron dentro de los tumores sin pericitos, más pequeños, que habían aumentado la incidencia de segundos tumores en los pulmones de los ratones. Según Kalluri, "esto sugiere que los tumores más pequeños pierden más células cancerosas en la sangre y causan más metástasis; un tumor grande, con una cobertura normal de pericitos, tiene menos probabilidades de causar metástasis que los tumores más pequeños del mismo tipo, con una cobertura menor de pericitos".
 
Dado que terapias oncológicas como imatinib o sunitinib disminuyen los pericitos en los tumores, el paso siguiente de los investigadores fue realizar los mismos experimentos en ratones con tumores primarios pero, esta vez, con imatinib y sunitinib en lugar de los programas genéticos para disminuir el número de pericitos. Como resultado, imatinib y sunitinib causaron una disminución de pericitos del 70%, y la metástasis se triplicó. Los investigadores corroboraron estos resultados en múltiples tipos de cáncer mediante la repetición de estos mismos experimentos en carcinomas de células renales implantadas y tumores de melanoma.
Por otro lado, experimentos adicionales mostraron que la combinación de medicamentos que eliminan pericitos con medicamentos para inhibir la Met, ayuda a suprimir la EMT y la metástasis.
Finalmente, los científicos examinaron 130 muestras de tumores de cáncer de mama en etapas diferentes y compararon los niveles de pericitos con el pronóstico, descubriendo entonces que las muestras con bajo número de pericitos en la vasculatura del tumor y altos niveles de expresión de Met se correlacionan con los cánceres más invasores, metástasis distantes y tasas de supervivencia de 5 a 10 años inferiores al 20%.
"Estos resultados influirán en los programas clínicos diseñados para atacar la angiogénesis del tumor", afirma Ronald A. DePinho, presidente del Anderson Cancer Center, de la Universidad de Texas.

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