ANESTESIOLOGÍA

Potencial tratamiento local sin opioides para el dolor crónico

Eurekalert · 27 octubre 2021

Una investigación de la Universidad de Buffalo (Estados Unidos) sobre los orígenes de la sensación de dolor ha conducido al desarrollo de un tratamiento novedoso y duradero para el dolor inflamatorio que podría ser una alternativa prometedora a los opioides.

La investigación, publicada en Nature Communications, ha llevado a estos científicos a presentar patentes sobre dos conjuntos de nuevos péptidos lipidados (péptidos modificados con moléculas lipídicas) que se inyectan en el lugar de la lesión. También han creado una spinoff llamada Channavix, que desarrolla fármacos no opioides para el dolor para ayudar a su comercialización.

"Nuestros pequeños péptidos son capaces de penetrar en las terminaciones nerviosas y proporcionar un alivio duradero del dolor tras una única administración", afirma el autor principal, Arin Bhattacharjee.

Los investigadores habían estudiado las neuronas sensoriales llamadas nociceptores, que se activan en respuesta al dolor causado por una lesión. "El dolor suele considerarse un síntoma de lesión. Las neuronas del dolor transmiten su información al cerebro, informándole tanto de la localización de la lesión como de la gravedad de la misma. A nivel molecular, nuestra investigación está ayudando a desentrañar cómo las lesiones tisulares envían señales a las neuronas que detectan el dolor. Si logramos entender esto a nivel molecular y celular, podremos identificar nuevas dianas para el dolor", explica Bhattacharjee.

Bhattacharjee y el primer autor del estudio, Rasheen Powell, descubrieron que, para señalar el dolor, un tipo específico de neuronas del dolor requiere endocitosis, el proceso por el que las células engullen materiales externos o materiales en la membrana. Esas neuronas, denominadas neuronas del dolor que contienen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), expresan preferentemente una subunidad específica de endocitosis llamada AP2A2, algo que no hacen otras neuronas sensoriales.

"Este hallazgo es especialmente emocionante porque un subconjunto específico de neuronas del dolor en los ganglios de la raíz dorsal (GRD) del sistema nervioso periférico expresa AP2A2, mientras que otras poblaciones de neuronas sensoriales en los GRD no lo hacen. Esto sugiere que esta subunidad tiene un papel importante en estas neuronas del dolor en particular, que son responsables de la mayoría de los comportamientos de dolor inflamatorio observados en roedores y humanos", reflexiona Powell.

Mediante enfoques genéticos y farmacológicos, descubrieron que la endocitosis en estas neuronas era esencial tanto para el desarrollo como para el mantenimiento del dolor inflamatorio. "Pero cuando inhibimos la endocitosis con un enfoque genético o farmacológico, observamos profundas reducciones en los comportamientos indicativos del dolor", señala Powell.

Incluso en condiciones que promueven la hiperactividad en las neuronas del dolor, los investigadores descubrieron que podían reducir significativamente esta hiperactividad y, por tanto, la percepción del dolor, cuando impedían la endocitosis con su novedosa molécula peptídica.

"Al inhibir la endocitosis, podemos impedir que las neuronas sensoras del dolor transmitan la información sobre éste al sistema nervioso central", afirma Powell.

Una ventaja clave de los péptidos desarrollados por estos investigadores es que interrumpen la endocitosis cuando se aplican localmente en las terminaciones nerviosas del dolor.

"En la práctica clínica, utilizamos constantemente métodos locales para bloquear el dolor. Los anestésicos son eficaces para bloquear el dolor, pero el problema es que bloquean todas las neuronas sensoriales, por lo que el paciente se siente adormecido, y duran muy poco. Después de que el efecto de la anestesia desaparezca en unas horas, a menudo se necesitan analgésicos. Descubrimos que, aplicado localmente, nuestro péptido disminuía los comportamientos de dolor en múltiples modelos de dolor inflamatorio hasta seis días", apunta Bhattacharjee.

La ventaja de los fármacos administrados localmente es que se evitan la mayoría de los efectos secundarios adversos, especialmente el riesgo de adicción. Los efectos secundarios adversos son también una razón clave por la que los nuevos fármacos no suelen obtener la aprobación. La administración local de fármacos evita ese inconveniente.

La administración local de fármacos puede, sin embargo, tener sus propias limitaciones: tienden a difundirse rápidamente fuera del lugar donde se administran. "Nuestra novedosa tecnología parece resolver este problema al introducirse en las terminaciones nerviosas y permanecer en ellas. El resultado es una reducción duradera del comportamiento del dolor", concluyen los autores.

Referencia: Nat Commun. 2021;12(1):5812. Published 2021 Oct 4. doi:10.1038/s41467-021-26100-6