ONCOLOGÍA

Una nueva clase de células CAR-T se dirige a factores cancerígenos no abordables hasta ahora

Nature · 09 noviembre 2021

Investigadores de Estados Unidos han desarrollado un nuevo tratamiento que se dirige a las proteínas del interior de las células cancerosas esenciales para el crecimiento y la supervivencia del tumor.

Investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (Estados Unidos) han desarrollado una nueva terapia contra el cáncer que se dirige a las proteínas del interior de las células cancerosas que son esenciales para el crecimiento y la supervivencia del tumor, pero que históricamente han sido imposibles de alcanzar, lo que supone un avance para el tratamiento de los cánceres sólidos agresivos.

Utilizando el poder de grandes conjuntos de datos y enfoques computacionales avanzados, los investigadores fueron capaces de identificar péptidos que se presentan en la superficie de las células tumorales y que pueden ser atacados con receptores de antígenos quiméricos "centrados en péptidos" (PC-CAR), una nueva clase de linfocitos T diseñados, estimulando una respuesta inmunitaria que erradica los tumores.

El hallazgo, publicado en Nature, abre la puerta al tratamiento de una gama más amplia de cánceres con inmunoterapia, así como a la aplicación de cada terapia en una mayor proporción de la población.

"Esta investigación es muy emocionante porque plantea la posibilidad de dirigirse a moléculas tumorales muy específicas, ampliando tanto los cánceres que pueden tratarse con inmunoterapia como la población de pacientes que pueden beneficiarse", resalta Mark Yarmarkovich, primer autor del artículo.

"Al utilizar un enfoque multiómico, pudimos identificar péptidos específicos de los tumores de neuroblastoma, pero este método podría utilizarse en cualquier cáncer, permitiendo un enfoque más personalizado del tratamiento del cáncer", añade.

El desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer basada en células CAR-T supuso un gran avance en el tratamiento de la leucemia, pero el enfoque aún no ha logrado avances significativos contra los tumores sólidos debido, al menos en parte, a la falta de objetivos específicos para el tumor.

En estos cánceres, la mayoría de las proteínas responsables del crecimiento y la supervivencia del tumor se encuentran en el núcleo de las células tumorales, no en la superficie celular, donde generalmente serían accesibles a las células CAR-T.

En cambio, los fragmentos de estas proteínas pueden presentarse en la superficie de la célula tumoral a través de la presentación de péptidos en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que evolucionó para presentar péptidos virales y bacterianos al sistema inmunitario.

Las células cancerosas también pueden presentar proteínas intracelulares en el CMH, y si estas son péptidos mutantes, pueden ser reconocidas como extrañas. Sin embargo, todos los cánceres pediátricos y muchas neoplasias malignas de adultos presentan pocas mutaciones y son más bien impulsados por otros factores como las vías de desarrollo desreguladas.

El neuroblastoma es un cáncer pediátrico explosivamente agresivo que está impulsado por modificaciones de la expresión génica que promueven el crecimiento incontrolado del tumor. Históricamente, el neuroblastoma se ha tratado con quimioterapia, cirugía y radioterapia, pero los pacientes suelen recaer con formas de la enfermedad que son resistentes a la quimioterapia. Además, la baja carga mutacional del cáncer, combinada con su baja expresión del CMH, ha dificultado su tratamiento con inmunoterapias.

A pesar de estos obstáculos, los investigadores plantearon la hipótesis de que algunos de los péptidos que se presentan en la superficie de las células tumorales del neuroblastoma proceden de proteínas esenciales para el crecimiento y la supervivencia del tumor y podrían ser objeto de CAR sintéticos.

Estos PC-CAR permitirían dirigirse directamente a las células tumorales y matarlas. El reto consistía en diferenciar los péptidos específicos de los tumores de otros péptidos de aspecto similar o que existen en los tejidos normales para evitar la reactividad cruzada y la toxicidad letal.

Para ello, los investigadores eliminaron las moléculas MHC de las células de neuroblastoma y determinaron qué péptidos estaban presentes y en qué abundancia. Utilizaron un amplio conjunto de datos genómicos generado para determinar qué péptidos eran exclusivos del neuroblastoma y no se expresaban en los tejidos normales. Dieron prioridad a los péptidos que se derivaban de genes esenciales para el tumor y que tenían las características necesarias para atraer al sistema inmunitario.

Para eliminar cualquier antígeno potencial que pudiera tener una reactividad cruzada con el tejido normal, los investigadores filtraron los péptidos tumorales restantes contra una base de datos de péptidos MHC en tejidos normales, eliminando cualquier péptido con un gen padre representado en el tejido normal.

Mediante este enfoque multimórfico, los investigadores identificaron un péptido de neuroblastoma no mutado que se deriva de PHOX2B, un gen dependiente del neuroblastoma y regulador transcripcional que se identificó y caracterizó previamente en el CHOP. El siguiente obstáculo importante era desarrollar un PC-CAR que reconociera específicamente sólo el péptido, que constituye el 2-3 por ciento del complejo péptido-MHC.

En colaboración con Myrio Therapeutics, los investigadores desarrollaron un PC-CAR dirigido a este péptido y demostraron que estos PC-CAR reconocían el péptido específico del tumor en diferentes tipos de HLA, lo que significa que el tratamiento podría aplicarse a pacientes de diversos linajes genéticos.

Para dar un paso más en la investigación, el equipo probó los PC-CAR en ratones y descubrió que el tratamiento conducía a la eliminación completa y específica de los tumores de neuroblastoma.

"Estamos entusiasmados con este trabajo porque nos permite ir ahora a por los impulsores esenciales del cáncer que en el pasado se consideraban "inatacables". Creemos que los PC-CAR tienen el potencial de ampliar enormemente el conjunto de inmunoterapias y ampliar significativamente la población de pacientes elegibles", apunta el autor principal.

Referencia: Nature. 2021;10.1038/s41586-021-04061-6. doi:10.1038/s41586-021-04061-6