NEUROLOGÍA

El sildenafilo podría ser útil contra la enfermedad de Alzheimer

Cleveland Clinic · 09 diciembre 2021

Investigadores estadounidenses han comprobado que los usuarios del principio activo de Viagra tienen 69 por ciento menos probabilidades de desarrollar la enfermedad que los no usuarios del fármaco tras 6 años de seguimiento.

Un nuevo estudio dirigido por la Clínica Cleveland ha identificado el sildenafilo –fármaco aprobado para la disfunción eréctil (Viagra) y la hipertensión pulmonar (Ravatio)- como un prometedor candidato para ayudar a prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer.

Según los resultados, publicados en Nature Aging, el equipo de investigación dirigido por Feixiong Cheng utilizó una metodología computacional para examinar y validar los fármacos aprobados por la FDA como posibles terapias para el Alzheimer. Mediante un análisis a gran escala de una base de datos de más de 7 millones de pacientes, determinaron que el sildenafilo se asocia a una reducción del 69 por ciento de la incidencia de Alzheimer, lo que indica la necesidad de realizar ensayos clínicos de seguimiento de la eficacia del fármaco en pacientes con la enfermedad.

"Estudios recientes demuestran que la interacción entre la proteína beta amiloide y la proteína tau contribuye más al Alzheimer que cualquiera de las dos por sí solas -comenta Cheng-. Por tanto, nuestra hipótesis es que los fármacos dirigidos a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito".

"Este trabajo es un ejemplo de un área creciente de investigación en medicina de precisión en la que los grandes datos son clave para conectar los puntos entre los fármacos existentes y una enfermedad compleja como el Alzheimer –explica el investigador Jean Yuan, director del programa de Bioinformática Traslacional y Desarrollo de Fármacos en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) de Estados Unidos, que financió esta investigación-. Este es uno de los muchos esfuerzos que estamos apoyando para encontrar medicamentos existentes o compuestos seguros disponibles para otras condiciones que serían buenos candidatos para los ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer".

El equipo de Cheng ha descubierto que la comprensión de los subtipos (endofenotipos) de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, puede ayudar a revelar los mecanismos subyacentes comunes y conducir al descubrimiento de objetivos procesables para la reutilización de medicamentos.

La acumulación de proteínas beta amiloide y tau en el cerebro da lugar a depósitos de amiloide y ovillos neurofibrilares de tau, dos rasgos distintivos de los cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer. La cantidad y la localización de estas proteínas en el cerebro pueden ayudar a definir los endofenotipos. Sin embargo, actualmente no existe ningún tratamiento aprobado contra el amiloide o los ovillos neurofibrilares tau, y en la última década han fracasado muchos ensayos clínicos con este tipo de tratamientos.

Utilizando una gran red de mapeo genético, los investigadores integraron datos genéticos y otros datos biológicos para determinar cuáles de los más de 1.600 fármacos aprobados por la FDA podrían ser un tratamiento eficaz para el Alzheimer. Señalaron los fármacos que se dirigen tanto al amiloide como a tau como los que tienen una mayor puntuación en comparación con los que se dirigen sólo a uno o a otro. "El sildenafilo, que ha demostrado mejorar significativamente la cognición y la memoria en modelos preclínicos, se presentó como el mejor candidato a fármaco", apunta Cheng.

El equipo utilizó una gran base de datos de reclamaciones de más de 7 millones de personas en Estados Unidos para examinar la relación entre el sildenafilo y los resultados de la enfermedad de Alzheimer, comparando a los usuarios de sildenafilo con los no usuarios. El análisis incluyó a los pacientes que utilizaban fármacos de comparación que, o bien estaban en un ensayo clínico activo sobre Alzheimer (losartán o metformina) o bien aún no se había informado de que fueran relevantes para la enfermedad (diltiazem o glimepirida).

Descubrieron que los usuarios de sildenafilo tenían 69 por ciento menos probabilidades de desarrollar Alzheimer que los no usuarios de sildenafilo tras 6 años de seguimiento. En concreto, el sildenafilo redujo el riesgo de presentar la enfermedad en un 55 por ciento en comparación con el losartán, en un 63 por ciento en comparación con la metformina, en un 65 por ciento en comparación con el diltiazem y en un 64 por ciento en comparación con la glimepirida.

"En particular, descubrimos que el uso de sildenafilo reducía la probabilidad de desarrollar Alzheimer en individuos con enfermedad arterial coronaria, hipertensión y diabetes tipo 2, todas ellas comorbilidades significativamente asociadas al riesgo de alzheimer, así como en aquellos que no la padecen", añade Cheng.

Para profundizar en el efecto del sildenafilo sobre la enfermedad de Alzheimer, los investigadores desarrollaron un modelo de células cerebrales derivadas de pacientes con Alzheimer utilizando células madre. En el modelo, descubrieron que el sildenafilo aumentaba el crecimiento de las células cerebrales y disminuía la hiperfosforilación de la proteína tau, un rasgo distintivo que da lugar a los ovillos neurofibrilares, lo que ofrece una visión biológica de cómo el fámaco puede influir en los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad.

"Dado que nuestros hallazgos solo establecen una asociación entre el uso de sildenafilo y la reducción de la incidencia de Alzheimer, ahora estamos planificando un ensayo mecanístico y un ensayo clínico aleatorizado de fase II para comprobar la causalidad y confirmar los beneficios clínicos del sildenafilo en los enfermos de Alzheimer -apunta Cheng-. También prevemos que nuestro enfoque se aplique a otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, para acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos".

Referencia: Nat Aging. 2021 Dec 6. doi: 10.1038/s43587-021-00138-z