NEUROLOGÍA

La identificación de 75 factores de riesgo genético aporta nuevos conocimientos sobre el Alzheimer

Nature · 05 abril 2022

Investigadores de Europa, Estados Unidos y Australia afirman que 42 de las regiones del genoma ahora asociadas a la enfermedad nunca antes se habían relacionado con ella.

Investigadores de Europa, Estados Unidos y Australia han identificado 75 regiones del genoma asociadas a la enfermedad de Alzheimer. Un total de 42 de estas regiones son nuevas, es decir, nunca antes se habían implicado en la enfermedad. Los resultados, publicados en Nature Genetics, aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos biológicos en juego y abren nuevas vías de tratamiento y diagnóstico.

La investigación ha sido realizada por un equipo internacional, el European Alzheimer’s & Dementia Biobank (EADB), con el liderazgo de los centros de España por parte de Ace Alzheimer Center Barcelona, entidad dedicada al diagnóstico, tratamiento e investigación de la enfermedad de Alzheimer, y con la participación de la Fundación CIEN (Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas). Ambos centros son los promotores del consorcio nacional de genética de demencias GR@ACE (Genome Research at Ace) / DEGESCO, iniciativa que aglutina a los principales centros nacionales y que se articula en el marco del CIBERNED (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas al que pertenecen 35 de los investigadores que han desarrollado el estudio).

Identificar los factores de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer es esencial si se quiere mejorar la comprensión y su tratamiento. Los avances en el análisis del genoma humano, junto con los estudios de asociación del genoma completo, están dando lugar a importantes avances en este campo.

Aunque el conocimiento de la enfermedad sigue mejorando, por el momento no hay cura. Los medicamentos disponibles se dirigen principalmente a ralentizar el deterioro cognitivo y a reducir ciertos trastornos del comportamiento.

Para comprender mejor los orígenes de la enfermedad, uno de los principales retos es caracterizar mejor sus factores de riesgo genéticos, identificando los procesos fisiopatológicos en juego, y proponer nuevas dianas terapéuticas.

En el marco de esta na colaboración internacional, los investigadores realizaron un estudio de asociación del genoma completo sobre el mayor grupo de pacientes de Alzheimer creado hasta la fecha, bajo la coordinación del director de investigación del Inserm (Francia), Jean-Charles Lambert.

Gracias a este método, los científicos pudieron identificar 75 regiones (loci) del genoma asociadas al Alzheimer, 42 de las cuales no se habían implicado antes en la enfermedad. "Tras este importante descubrimiento, caracterizamos estas regiones para darles un significado en relación con nuestros conocimientos clínicos y biológicos, y así comprender mejor los mecanismos celulares y los procesos patológicos en juego", explica Lambert.

En el Alzheimer, dos fenómenos cerebrales patológicos están ya bien documentados: la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau, cuyos agregados se encuentran en las neuronas.

En el nuevo estudio los científicos confirmaron la importancia de estos procesos patológicos. Sus análisis de las distintas regiones del genoma confirman que algunas están implicadas en la producción de péptidos amiloides y en la función de la proteína Tau.

Además, estos análisis también revelan que una disfunción de la inmunidad innata y de la acción de la microglía desempeñan un papel en la enfermedad de Alzheimer.

Por último, el estudio muestra por primera vez que la vía de señalización dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) también está implicada en la enfermedad.

Estos hallazgos confirman y amplían los conocimientos sobre los procesos patológicos implicados en la enfermedad y abren nuevas vías de investigación terapéutica. Por ejemplo, confirman la utilidad de lo siguiente: la realización de ensayos clínicos de terapias dirigidas a la proteína precursora amiloide, la continuación de la investigación sobre las células microgliales iniciada hace unos años y la focalización en la vía de señalización del TNF-alfa.

Basándose en sus hallazgos, los investigadores también idearon una puntuación de riesgo genético para evaluar mejor qué pacientes con deterioro cognitivo desarrollarán Alzheimer en los tres años siguientes a su manifestación clínica.

"Aunque esta herramienta no está pensada en absoluto para su uso en la práctica clínica en la actualidad, podría ser muy útil a la hora de establecer ensayos terapéuticos para categorizar a los participantes según su riesgo y mejorar la evaluación de los medicamentos que se están probando", explica Lambert.

Con el fin de validar y ampliar sus hallazgos, el equipo desea ahora continuar su investigación en un grupo aún más amplio. Más allá de esta caracterización exhaustiva de los factores genéticos del Alzheimer, el equipo también está desarrollando numerosos enfoques de biología celular y molecular para determinar su papel en su desarrollo.

Además, dado que la investigación genética se ha realizado principalmente en poblaciones caucásicas, una de las consideraciones para el futuro será realizar el mismo tipo de estudios en otros grupos para determinar si los factores de riesgo son los mismos de una población a otra, lo que reforzaría su importancia en el proceso fisiopatológico.

Referencia: Nat Genet. 2022 Apr 4. doi: 10.1038/s41588-022-01024-z