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GASTROENTEROLOGÍA

Nuevos conocimientos sobre el origen del esófago de Barrett

Eurekalert · 17 enero 2022

Investigadores de Estados Unidos plantean una nueva hipótesis sobre la patogenia de esta enfermedad y muestran potenciales nuevas vías de tratamiento o prevención para reducir el riesgo de cáncer de esófago.

Dos estudios realizados por científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber (Estados Unidos) corrigen un antiguo concepto erróneo sobre el origen del esófago de Barrett. De este modo, muestran potenciales nuevas vías de tratamiento o prevención para reducir el riesgo de cáncer de esófago.

El primer estudio, publicado el año pasado en Gastroenterology, muestra que el esófago de Barrett no implica, de hecho, que las células esofágicas se conviertan en células intestinales, sino que las células del estómago adoptan algunas de las características de las células intestinales. El segundo estudio, publicado en Genes & Development, rastrea la serie de acontecimientos moleculares por los que esto ocurre.

"El esófago de Barrett está causado por la enfermedad de reflujo gastrointestinal (ERGE) de larga duración, en la que el ácido gástrico fluye repetidamente hacia el esófago -explica Ramesh Shivdasani, autor principal de ambos trabajos-. La exposición al contenido ácido del estómago produce cambios en las células donde se unen el estómago y el esófago. Cambios muy similares se observan en la metaplasia gástrica intestinal (MGI), que se produce en la parte inferior del estómago."

Los cambios son fácilmente visibles al microscopio. El revestimiento interno del tubo digestivo está formado por células conocidas como células epiteliales. En el esófago adoptan la forma de células escamosas, o estratificadas, que se disponen en capas horizontales. En el intestino se conocen como células columnares. Las células estratificadas tienen una función protectora, ya que impiden que las sustancias nocivas entren en contacto con las células subyacentes; las células columnares absorben los nutrientes de los alimentos. En las personas con esófago de Barrett las células de la intersección entre el esófago y el estómago, que deberían aparecer estratificadas, tienen el mismo aspecto que las células intestinales columnares.

En el artículo de Gastroenterology, Shivdasani y colegas investigaron estas células aparentemente intestinales a nivel molecular. Se centraron en la cromatina de las células, es decir, su ADN y su envoltura proteica. La cromatina se organiza como un hilo enrollado alrededor de varias bobinas: donde el ADN está fuertemente enrollado y los genes son silenciosos; donde hay más holgura, los genes son activos. El patrón de ADN enrollado y desenrollado dentro de una célula indica la identidad central de la misma, su papel fundamental dentro del organismo. Cada tipo de célula -ya sea del cerebro, del hueso o una célula nerviosa- tiene una firma cromática distintiva.

Los autores examinaron la organización de la cromatina en muestras biopsiadas de tejido de esófago de Barrett humano. "Cuando analizamos muestras enteras, cada una de las cuales contenía miles o decenas de miles de células, encontramos una firma muy clara de células estomacales e intestinales –comenta el investigador-. Pero no había ningún atisbo de firma esofágica".

El hallazgo también dejaba una considerable ambigüedad: ¿el tejido estaba formado por una mezcla de células gástricas e intestinales o por células con una naturaleza en parte gástrica y en parte intestinal?

La respuesta llegó cuando los avances tecnológicos permitieron evaluar la organización de la cromatina en células individuales. El análisis del equipo demostró que una célula del esófago de Barrett "es esencialmente una célula esquizofrénica o híbrida, con rasgos gástricos e intestinales -afirma Shivdasani-. Esto nos dice qué hay en el corazón del esófago de Barrett y del MGI".

El hallazgo demostró que el esófago de Barrett no viola, después de todo, el dictamen que prohíbe que un tipo de célula se convierta completamente en otro tipo de célula. Pero dejó abierta la cuestión de cómo las células del estómago adquieren algunas cualidades de las células intestinales.

El artículo publicado en Genes & Development da un paso importante para resolver ese enigma. Ese paso implica un factor de transcripción llamado HNF4A, que normalmente está presente en las células del estómago en niveles bajos. El investigador Harshabad Singh descubrió que los niveles elevados de HNF4A activan un segundo factor, denominado CDX2, que nunca se produce en las células gástricas normales pero que es necesario para activar los genes intestinales.

Singh, primer autor de ambos estudios, muestra que el CDX2 activa aproximadamente una cuarta parte de los genes relacionados con el intestino. Aunque la investigación se realizó en gran medida en tejidos de ratón, es probable que se pueda aplicar también a los tejidos humanos.

Los resultados han permitido elaborar una hipótesis sobre lo que ocurre a nivel celular y molecular cuando se desarrolla el esófago de Barrett. "El esófago de Barrett y el cáncer que origina en una pequeña minoría de casos siempre se produce en el fondo del esófago, donde el epitelio estratificado normal se encuentra con el epitelio columnar del estómago -explica Shivdasani-. Nuestra teoría es que algunas lesiones del revestimiento del esófago -como las causadas por el reflujo ácido estomacal crónico- son demasiado graves para que el epitelio esofágico se cure por sí mismo. La zona dañada necesita algún tipo de barrera, por lo que las células epiteliales del estómago se desplazan hasta allí para sellar la brecha. Cuando llegan, siguen siendo células estomacales, pero el entorno local desencadena factores de transcripción que inducen propiedades intestinales".

La investigación podría dar lugar a tratamientos para prevenir o aliviar el esófago de Barrett. "Para tratar una enfermedad de esta naturaleza, es necesario entender exactamente qué tipo de célula está implicada. Conocer la verdadera identidad de las células del esófago de Barrett y sus desencadenantes moleculares son los primeros pasos importantes", concluyen los autores.

Referencias:

Gastroenterology. 2021;161(3):924-939.e11. doi:10.1053/j.gastro.2021.05.057

Genes Dev. 2022;36(1-2):38-52. doi:10.1101/gad.348983.121

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