HEMATOLOGÍA

Una herramienta de cribado basada en CRISPR identifica una nueva diana farmacológica para la leucemia mieloide aguda

Universidad de Pensilvania · 25 agosto 2021

Una herramienta de cribado basada en la tecnología de edición genética CRISPR ha permitido identificar una nueva diana terapéutica para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA) que podría disminuir los efectos secundarios respecto a los enfoques actuales, según un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) publicado en Molecular Cell.

La diana, conocida como ZMYND8, no es un gen mutado, sino una proteína reguladora epigenética que las células cancerosas necesitan para controlar la expresión génica, crucial para mantenerse vivas y crecer.

"Hemos descubierto que las células cancerosas de los pacientes con LMA dependen en gran medida de ZMYND8 y, gracias a un sofisticado método de cribado basado en CRISPR, hemos localizado la 'bolsa de fármacos' exacta a la que dirigirnos", afirma el autor principal, Junwei Shi.

"Los resultados sugieren que la administración de inhibidores de ZMYND8 podría interrumpir los circuitos de regulación genética vulnerables a la LMA. Es una oportunidad para desarrollar sustancias de medicina de precisión mejores que los tratamientos actuales para este cáncer hematológico, en los que estamos trabajando actualmente", añade otro de los responsables de la investigación, Zhendong Cao.

CRISPR ha permitido a los científicos no solo modificar los genes con mayor facilidad y menor coste que los enfoques anteriores, sino que también les ha permitido buscar simultáneamente miles de dominios proteicos funcionales específicos con un alto potencial para la orientación terapéutica.

Los investigadores utilizaron CRISPR para alterar con precisión la función de los dominios de las proteínas en las células cancerosas, mapear sus funciones moleculares y modificarlas para utilizarlas en modelos de ratón. Descubrieron que la inhibición de la función lectora epigenética de ZMYND8 en ratones les hacía tener tumores más pequeños y una mayor supervivencia.

Los investigadores también encontraron un biomarcador -el nivel de expresión o el estado epigenético del gen IRF8 de las células de la LMA- para predecir la sensibilidad de las células cancerosas a un inhibidor de ZMYND8. Además, validaron la alta expresión del IRF8 y la presencia del elemento potenciador del ADN del IRF8 utilizando muestras de sangre de pacientes tratados para respaldar su hallazgo.

"Se han identificado muchas alteraciones genéticas y epigenéticas en el cáncer, pero pocas son objetivos procesables -comenta la coautora Shelley L. Berger-. CRISPR reveló aquí, por primera vez, un circuito molecular inesperado vinculado a la epigenética del que depende la LMA y que podemos manipular potencialmente. Abre una nueva puerta hacia mejores tratamientos para estos pacientes utilizando inhibidores epigenéticos de nueva generación".

Referencia: Mol Cell. 2021;S1097-2765(21)00587-6. doi:10.1016/j.molcel.2021.07.018